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  非洲豬瘟病毒結(jié)構(gòu)與組裝機制研究

  非洲豬瘟病毒自去年下半年肆虐中國以來，至今仍未上市相應(yīng)疫苗產(chǎn)品。近日，中國科學(xué)院學(xué)部主席團成員、全國政協(xié)常委、清華大學(xué)教授饒子和院士在華東理工大學(xué)第41期通海講堂暨第7期俊棠論壇，帶來了主題報告：非洲豬瘟病毒結(jié)構(gòu)與組裝機制研究。

  饒子和院士團隊主要從事新發(fā)、再發(fā)傳染病病原體的結(jié)構(gòu)與功能研究，以及創(chuàng)新藥物的研發(fā)。在SARS冠狀病毒、禽流感病毒、甲肝病毒顆粒結(jié)構(gòu)、埃博拉病毒、皰疹病毒結(jié)構(gòu)以及結(jié)核分枝桿菌重要靶標蛋白結(jié)構(gòu)與功能的研究中做出了突出貢獻。已在國際科學(xué)期刊上發(fā)表同行評審論文360余篇，其中包括在《Cell》《Nature》《Science》三大科學(xué)雜志的主刊上發(fā)表研究論文12篇，被引用逾16000次。

  病毒背景

  African swine fever virus(ASFV)，即非洲豬瘟病毒，是非洲豬瘟病的主要病理成因。后者自1921年在肯尼亞被發(fā)現(xiàn)后，迄今已成為全球性的豬養(yǎng)殖防治難題，其發(fā)病致死率為100%，而至今針對ASFV的結(jié)構(gòu)、抑制基因、逃逸相關(guān)蛋白、感染調(diào)節(jié)因子、天然免疫應(yīng)答、有效抗體等的研究皆為空白。歷史上，西班牙在沒有有效疫苗的情況下，花了30年才將非洲豬瘟趕盡殺絕。2018年8月，國內(nèi)沈陽市出現(xiàn)首例非洲豬瘟病例，至今疫情已擴散至33個省份，超過130萬頭家豬被撲殺，全國能繁母豬存欄數(shù)量從2018年1月的4000萬頭降至了2019年7月的不足500萬頭，造成巨大經(jīng)濟損失。

  病毒結(jié)構(gòu)

  ASFV是一種多層包被結(jié)構(gòu)，具雙鏈DNA的大型正二十面體病毒，徑長約250-260 nm，由基因組、核殼、內(nèi)層衣殼和外層衣殼組成，含有至少160個基因和超過160種蛋白(目前僅鑒定5個，剩余未標注)。我們認為其結(jié)構(gòu)之精巧，正像是一個“俄羅斯套娃”，即像俄羅斯套娃一樣層層嵌套，外層衣殼保護著內(nèi)層蛋白和核酸結(jié)構(gòu)。

  雖然ASFV在病毒譜系樹種的位置已經(jīng)找到，但是人們對其的了解十分匱乏，同時因其形態(tài)遠大于一般病毒(流感病毒、SARS病毒等僅幾十納米)，使得結(jié)構(gòu)觀測具有難度。我們使用連續(xù)和非連續(xù)梯度離心純化得到ASFV后，首先使用負染色法觀測病毒結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)效果不理想后，遂決定使用冷凍電鏡進行觀測。由于ASFV體積過大，每次鏡頭只能容下1到2個完整病毒顆粒，我們需要通過精挑細選才能獲得理想的電鏡圖片。我們首先獲得的是2D圖片，隨后在此基礎(chǔ)上重構(gòu)了3D結(jié)構(gòu)，達到了8.8 ?(長度單位：埃，1^10-10 m)的整體分辨率，其中點分辨率為0.1 ?，邊分辨率為4.7 ?，面分辨率為4.8 ?。

  針對ASFV病毒顆粒獲得如此之高的分辨率，這是之前在整個學(xué)術(shù)屆都未曾達到的，我們可以自豪地宣稱，我們將ASFV的結(jié)構(gòu)研究推向了一個全新的高度。

  表面蛋白

  所謂表面蛋白，指的是組成衣殼的基本蛋白元件。p72蛋白即是代表性的表面蛋白之一，它位于ASFV外層衣殼，由四個蛋白亞基ER1-ER4組成。它是一種潛在的表位蛋白，即可能作為基因的呈遞通道，幫助病毒向外層表達一些信號分子。模式圖顯示，p72具有四個環(huán)結(jié)構(gòu)，我們認為，這可能作為未來疫苗的開發(fā)靶點。p72的四個亞基在正二十面體的平面區(qū)域、“拉鏈”結(jié)構(gòu)和頂點位置的組合方式有所不同，具體有頭對頭、頭對尾、尾對尾三種結(jié)合方式，以適應(yīng)不同條件下的需求。

  而另一種蛋白p17，則ASFV的內(nèi)膜具有10個海星狀的頂點結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)為類似海星的五聚體，其上有觸須向外伸展;此外還有180個六葉螺旋槳結(jié)構(gòu)蛋白，和30個空洞結(jié)構(gòu)。頂點和頂點之間通過一個像拉鏈的結(jié)構(gòu)相連。實際上，這條“拉鏈”的骨架由1249個氨基酸相互鉚合組成，有三個頂點構(gòu)成三角結(jié)構(gòu)，就擁有了三條“拉鏈”，也就具備了合成內(nèi)層衣殼的框架。此外，我們發(fā)現(xiàn)曾有觀點認為空洞是由p49蛋白或p42蛋白包圍的，但根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，實際上該空洞應(yīng)該是由240個氨基酸包圍組成，其下方才是起鉚定作用的p49蛋白。

  裝配過程

  所有的病毒為了生存和繁殖，都要經(jīng)過基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，形成蛋白，并裝配進入衣殼，形成保護內(nèi)層核酸物質(zhì)的屏障，就像病毒在穿衣服。其中p17蛋白在裝配中起主要作用，負責最早鉚釘在內(nèi)膜上，并招募p72蛋白，通過配對方式形成拉鏈結(jié)構(gòu)。在“拉鏈”周圍開始進行更多的蛋白裝配，并最終填滿整個平面。我們制作了一個精巧的豬瘟病毒的模型為大家作演示，同時還播放了一段病毒組裝外殼的3D動畫，讓師生們直觀地看到了病毒蛋白裝配的過程。

  總結(jié)

  ASFV病毒直徑約250 nm，共有3000多個蛋白拷貝，其中p72有8280個，p17有8280個，五聚體有60個，p49有60個，M1249L有60個;此外，核殼上尚有約10000個蛋白拷貝待鑒定。

  今年年初，我們花費了大量的時間和精力，對ASFV結(jié)構(gòu)核裝配過程開展研究。從去年年三十開始，我們就“駐扎”在了上?？萍即髮W(xué)，在生命科學(xué)電鏡平臺，投入了5個月多的光陰，分析了愈100 TB的數(shù)據(jù)，終于得到了理想分辨率的病毒結(jié)構(gòu)，值得欣慰的是，該成果業(yè)已被國際頂級學(xué)術(shù)期刊Science接收。

  饒子和院士，清華大學(xué)教授、上海科技大學(xué)特聘教授、中國科學(xué)院學(xué)部主席團成員、全國政協(xié)常委;曾任第十一屆全國人大代表、南開大學(xué)校長、中國科學(xué)院生物物理研究所所長。曾獲多項國際和國內(nèi)榮譽，包括長江學(xué)者特聘教授、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)獎、第里雅斯特科學(xué)獎、陳嘉庚科學(xué)獎和談家楨生命科學(xué)成就獎等。2003年以來，先后當選為中國科學(xué)院院士、第三世界科學(xué)院院士、牛津大學(xué)赫特福德學(xué)院研究員、國際歐亞科學(xué)院院士及愛丁堡皇家學(xué)會通訊院士、哥拉斯哥大學(xué)和香港浸會大學(xué)榮譽博士，曾任中國晶體學(xué)會第三屆理事長、中國生物物理學(xué)會第八/九/十屆理事長，2014年至2017年任國際純粹與應(yīng)用生物物理學(xué)聯(lián)合會(IUPAB)主席。

  資料來源：上海教育新聞網(wǎng)，作者：金寒草 整理報道。